Statele Unite au fost de mai multe ori aproape de a-l ucide pe numărul doi din al-Qaida, au declarat actuali şi foşti oficiali americani. În februarie 2003, Ayman al-Zawahiri s-ar fi întâlnit la Peshawar, în Pakistan, cu un alt responsabil din al-Qaida, pe care îl urmărea CIA în perioada respectivă. Însă, potrivit oficialilor, agenţia nu a aflat locul exact în care se afla Khalid Sheihk Mohammed până a doua zi, ceea ce le-a permis pakistanezilor să îl captureze pe Mohammed într-un alt oraş. Presupusul creier al atentatelor din 11 septembrie 2001 este deţinut în prezent la Guantanamo. Fostul analist Michael Scheuer, care a condus unitatea CIA însărcinată cu prinderea lui ben Laden, a precizat că agenţia a aflat despre întâlnirea dintre Zawahiri şi Mohammed abia după ce aceasta a avut loc. O altă oportunitate a apărut în martie 2004, când Statele Unite le-au transmis informaţii oficialilor pakistanezi potrivit cărora Zawahiri se afla într-o zonă muntoasă din regiunea Waziristanul de Sud. „Se credea atunci că ar putea fi acolo, iar pakistanezii au acţionat”, a spus un oficial american. Pakistanezii au bombardat zona, însă Zawahiri, dacă se afla acolo, a supravieţuit atacului. Surse apropiate dosarului au afirmat că numărul doi din al-Qaida a suferit răni uşoare la picior, în urma atacului. O altă tentativă de ucidere a lui Zawakiri a avut loc în ianuarie 2006, când Statele Unite au lansat un atac cu rachetă vizând un complex de locuinţe din Damodola (Pakistan), unde se credea că acesta ar fi avut o întâlnire cu agenţi al-Qaida importanţi. În perioada respectivă, oficialii americani au declarat că au crezut că Zawahiri a părăsit reuniunea înainte de atac, însă în prezent se crede că nu s-a aflat niciodată acolo. Singura dată în care SUA cred că l-au avut pe Osama ben Laden în vizor a fost la câteva luni după atacurile din 11 septembrie. Ofiţerii CIA care au fost prezenţi la lupta din Tora Bora, din decembrie 2001, au declarat că l-au auzit pe ben Laden în transmisiunile radio şi au cerut ajutorul infanteriei americane. Însă comandantul american din regiune nu a fost convins că liderul al-Qaida se afla acolo şi a spus că nu are resursele necesare pentru a trimite trupe. Şeful reţelei teroriste a reuşit să fugă în Pakistan.